1931年12月3日，梅贻琦在清华大学大礼堂就任校长。他在就职演说里说：「所谓大学者，非谓有大楼之谓也，有大师之谓也。」这句话后来被无数次引用，演说本身并不长，谈的多是具体事务：清华的经费相对充裕，更应当用在延聘教授、购置图书仪器上；学生要重视基础学科，不宜过早专门化。此前三年，清华的校长人选几经更替，罗家伦、吴南轩先后在师生的反对声中离任。梅贻琦上任以后，清华再没有发生过驱逐校长的风潮，他本人一直任校长到1962年去世。
第一批庚款留美生
梅贻琦字月涵，1889年生于天津。他少年时入严修、张伯苓创办的私立敬业中学堂（南开中学的前身），是张伯苓最早的一批学生。1909年，清政府用美国退还的部分庚子赔款选派学生留美，梅贻琦是第一批录取的四十七人之一。他进入美国马萨诸塞州的伍斯特理工学院（Worcester Polytechnic Institute）学习电机工程，1914年毕业回国。
清华与庚款的关系，决定了这所学校日后的特殊地位。1900年义和团事件后，清政府按《辛丑条约》向各国支付巨额赔款。1908年，美国国会决定把美国所得赔款中超出实际损失的部分退还中国，双方商定这笔钱用于派遣留美学生。1909年清政府设立游美学务处，在北京举行考试，梅贻琦就是这一年考取的；1911年，游美学务处在北京西郊的清华园开办清华学堂，作为留美预备学校。清华有了一笔相对稳定、独立于财政部拨款的经费，这在北洋时期各校普遍欠薪的环境里十分难得。
1915年，梅贻琦到清华学校任物理教员。当时的清华还是一所留美预备学校，学生读完八年，直接送往美国大学插班。1925年清华设立大学部和国学研究院，1926年梅贻琦被教授会推选为教务长，参与了清华从留美预备学校向完整大学的转变。1928年，南京国民政府将清华改为国立清华大学，罗家伦出任校长。同年底，梅贻琦被派往华盛顿，担任清华留美学生监督处监督，管理在美的清华学生，直到1931年奉召回国接任校长。
1919年，梅贻琦与韩咏华结婚。韩咏华也是天津人，早年在严氏女塾读书，与梅贻琦同出南开一系。梅贻琦在清华任教的十几年里一直做具体事务，讲课、管理学生、主持教务，性情温和，说话很少，清华师生给他起了一个外号叫「寡言君子」。
教授治校
梅贻琦主持清华，依靠的是一套已经初具规模的制度。清华设有教授会和评议会：教授会由全体教授、副教授组成，讨论教学和学风等事务；评议会由校长、教务长、秘书长和各院院长以及教授会推选的评议员组成，是学校的决策机构，审议预算、人事、学制等重大事项。各学院院长由教授会推荐人选，再由校长聘任。梅贻琦尊重这套程序，重要事项交评议会讨论，他本人在会上话不多，同事和学生回忆他为人寡言，处事审慎。这一制度后来常被概括为「教授治校」。
1930年代前期是清华发展最快的时期。清华经费来源于庚款，较少受政局动荡影响，梅贻琦把大量经费用于聘请教授和建设图书馆、实验室。这一时期在清华任教的有陈寅恪、冯友兰、朱自清、闻一多、叶企孙、吴有训、周培源、萧公权等人。1932年清华成立工学院，梅贻琦的工程学背景在这方面发挥了作用。1935年前后，华北局势紧张，清华在湖南长沙附近筹建分校，并开始把部分图书仪器南运，这批准备在两年后派上了用场。
西南联大
1937年7月全面抗战爆发，北平、天津相继沦陷。教育部令北京大学、清华大学、南开大学三校南迁，先在长沙合组长沙临时大学，1938年春再迁昆明，改称国立西南联合大学。联大由三校校长蒋梦麟、梅贻琦、张伯苓组成常务委员会。蒋梦麟、张伯苓在重庆另有职务，常驻昆明主持校务的主要是梅贻琦，他长期担任常委会主席。三所学校的传统、风气各不相同，联大维持八年未曾分裂，与梅贻琦居中协调有很大关系。
联大时期，三校在教学上合为一体，行政和研究机构则各自保留。清华利用自己的庚款经费，在昆明陆续设立了农业、航空、无线电、金属学和国情普查五个特种研究所，研究题目多与战时需要相关。这些研究所由清华独立管理，经费由梅贻琦统筹，是清华在战时保持研究能力的主要依托。
联大的物质条件极为简陋。新校舍的学生宿舍是土墙茅草顶，教室是铁皮屋顶，昆明雨季时雨打铁皮，声音之大常常盖过讲课。日军飞机轰炸昆明期间，师生经常要「跑警报」躲进城外的山沟。物价飞涨之下，教授的薪水远远追不上米价。梅贻琦的夫人韩咏华后来回忆，她和几位教授夫人一起做一种叫「定胜糕」的米糕，挎着篮子送到冠生园寄卖，贴补家用。
1941年，梅贻琦在《清华学报》发表《大学一解》，此文由他与潘光旦共同拟定，借《大学》「明明德」「新民」之义讨论现代大学教育，主张大学教育以「通识」为本、专识为末，并强调师生之间「从游」的关系：学生跟随老师，耳濡目染，逐渐养成学问和人格。联大八年培养的学生里，出了许多后来在科学和人文领域卓有成就的人物。
梅贻琦在这些年一直坚持写日记，记录联大的校务、人事、战时的物价和日常起居，文字简短平实。本栏目「梅贻琦日记」逐日刊载的，就是1941年至1946年间的这部分日记。
1946年5月4日，西南联大在昆明举行结业典礼，在校园里立起一座纪念碑。碑文由冯友兰撰写，闻一多篆刻碑额，罗庸书丹，记述三校合作八年的经过，碑文称三校「八年之久，合作无间，同无妨异，异不害同」。两个月后，7月15日，闻一多在昆明西仓坡联大教职员宿舍附近遇刺身亡。梅贻琦当时还留在昆明处理联大的善后事务，在日记里记下了事件的经过和他与地方当局的交涉。
离开北平以后
1946年秋，三校复员北上，清华回到北平清华园。战时清华园被日军占用，校舍和设备损毁严重，复员后的头两年，学校主要忙于修复校舍、补充图书仪器和延聘教员。1948年12月，解放军包围北平，梅贻琦于12月中旬乘南京派来的飞机离开北平。1949年他到了美国，在纽约负责管理清华基金。这笔基金来源于美国退还的庚子赔款，一直由美方机构保管，以其利息支持清华。梅贻琦在纽约的几年，办事机构只有很少的人手，生活相当清苦。
1955年，梅贻琦到台湾，动用清华基金在新竹筹建原子科学研究所，1956年开始招收研究生，这是台湾新竹清华大学的起点。1958年起，他又一度兼任台湾当局的教育部门主管。1962年5月19日，梅贻琦病逝于台北，葬于新竹清华校园内的梅园。他去世后，家人和秘书打开他在病中一直带在身边的一只手提包，里面是清华基金历年的账目。这件事在两岸清华校友中流传很广。
生平简表
- 1889年 生于天津。
- 1904年 入敬业中学堂，受教于张伯苓。
- 1909年 考取第一批庚款留美，入伍斯特理工学院。
- 1914年 毕业回国。
- 1915年 任清华学校物理教员。
- 1926年 任清华教务长。
- 1928年 任清华留美学生监督处监督。
- 1931年 12月就任清华大学校长。
- 1938年 西南联合大学在昆明成立，任常委会主席。
- 1941年 发表《大学一解》。
- 1946年 西南联大结束，清华复员北平。
- 1948年 12月离开北平。
- 1955年 赴台，筹建新竹清华原子科学研究所。
- 1962年 在台北去世。
